Con la Independencia de España el 28 de julio de 1821, la región conformó el Departamento de Arequipa, luego el Departamento de Moquegua en 1857 para finalmente conformar el Departamento de Tarapacá en 1878 siendo su capital la ciudad de Iquique.
En el marco de la Guerra entre Perú y Bolivia, en 1842 el ejército de Bolivia al mando de José Ballivián ocupa el sur peruano entre ellos Tarapacá e Iquique. Finalmente se firma el Tratado de Puno que pone fin a esta contienda.
El salitre y su explotación a partir del siglo XIX, convierten a la ciudad puerto en un punto importante para el comercio de este producto. Pero es el salitre quien da prosperidad al puerto; extranjeros se instalan en la ciudad, dándole una fisonomía europea; el puerto, hacia mediados del siglo XIX es frecuentado por barcos ingleses y franceses, para transportar el salitre hacia los puertos europeos.
En aquella época nacieron o se avecindaron en el puerto grandes personajes de la historia peruana, como Alfonso Ugarte, quien llegó a ser alcalde de la ciudad en 1876 y era un rico empresario salitrero y hacendado, Guillermo Billinghurst, quien luego llegara a ser presidente del Perú, y Ramón Zavala, también héroe peruano y adinerado empresario salitrero, entre otros.
Ese año de 1875 el gobierno peruano ordena la realización de un censo nacional y el resultado en Iquique arrojó 11.717 habitantes, solo dentro del radio urbano, por lo que se presume una mayor población en los alrededores. En dicho censo el delegado de la Provincia Litoral de Tarapacá fue el veterano coronel retirado Francisco Bolognesi.
En ese contexto, en 1879 se desató la Guerra del Pacífico. Iquique sería teatro de episodios de primera importancia para la historia de Bolivia, Chile y Perú. El puerto fue bombardeado por la escuadra chilena el 16 de julio de 1879. El 21 de mayo se realiza el Combate naval de Iquique.
